流動(dòng)合成技術(shù)作為助力綠色化學(xué)的重要技術(shù)之一，近年來得到藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的推崇，FDA和國家制造戰(zhàn)略極力倡導(dǎo)藥品連續(xù)化、安全化生產(chǎn)。越來越多的企業(yè)運(yùn)用流動(dòng)化學(xué)技術(shù)研發(fā)和生產(chǎn)，不斷推動(dòng)化學(xué)制藥業(yè)連續(xù)化生產(chǎn)水平的提升。微通道反應(yīng)器高效換熱、高效反應(yīng)、高效傳質(zhì)，無放大效應(yīng)，為藥品連續(xù)制造創(chuàng)造條件。

連續(xù)制造是制藥行業(yè)的大勢(shì)所趨，目前自動(dòng)化合成已經(jīng)取得一定的進(jìn)展，但合成路線的設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)室操作仍需要化學(xué)家大量的手動(dòng)設(shè)置和努力來適應(yīng)不同的化學(xué)反應(yīng)類型。因此，流動(dòng)化學(xué)設(shè)備如何加速小分子化合物的自動(dòng)合成，研發(fā)智能化流動(dòng)化學(xué)平臺(tái)成當(dāng)前的技術(shù)熱點(diǎn)。

1、智能化工藝優(yōu)化

Chemistry Europe上發(fā)表的一篇文章中構(gòu)建了一個(gè)自優(yōu)化系統(tǒng)，文章中的實(shí)驗(yàn)通過軟件控制實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化工藝優(yōu)化，能夠快速開發(fā)優(yōu)化空間，并在研究競爭目標(biāo)時(shí)找到十分合適的反應(yīng)條件和關(guān)鍵權(quán)衡區(qū)。在研發(fā)工藝方面，持續(xù)優(yōu)化升級(jí)，有效提升資源利用率，推動(dòng)節(jié)能減排發(fā)展，加強(qiáng)企業(yè)綠色化升級(jí)改造。

                                 圖1：反應(yīng)自優(yōu)化系統(tǒng)的一般流程圖

案例研究反應(yīng)是C6H5CHO（1）和丙酮（2）在反應(yīng)器溫度T下生成亞芐基丙酮（4）的案例研究。

研究中優(yōu)化的四個(gè)連續(xù)變量是丙酮和氫氧化鈉的摩爾當(dāng)量，反應(yīng)器溫度(T)和停留時(shí)間(tres)。每次反應(yīng)的C6H5CHO溶液體積是固定的。t的上限被選擇為70°C，以幫助避免丙酮聚合，避免堵塞流動(dòng)路徑。并且嚴(yán)格控制反應(yīng)停留時(shí)間，確保反應(yīng)器壓力不會(huì)過高，同時(shí)保持總實(shí)驗(yàn)在45分鐘內(nèi)完成。

                         圖2：氫氧化鈉（3）催化的羥醛縮合反應(yīng)

該系統(tǒng)由定制的MATLAB用戶界面、商用流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)、采樣和HPLC設(shè)備以及自優(yōu)化算法組成，并演示了69小時(shí)內(nèi)131個(gè)反應(yīng)的自主不間斷運(yùn)行。多目標(biāo)優(yōu)化算法被證明能夠快速開發(fā)優(yōu)化空間，并在研究競爭目標(biāo)時(shí)找到十分合適的反應(yīng)條件和關(guān)鍵權(quán)衡區(qū)。

Vapourtec流動(dòng)化學(xué)設(shè)備

圖3：自優(yōu)化系統(tǒng)示意圖，包括Vapourtec流量化學(xué)泵和反應(yīng)器、四通進(jìn)樣器、HPLC-UV分析和算法反應(yīng)優(yōu)化，使用基于MATLAB的環(huán)境進(jìn)行控制。BPR：背壓調(diào)節(jié)器。

Vapourtec對(duì)于更復(fù)雜和腳本化的應(yīng)用程序，如自優(yōu)化，一些系統(tǒng)可以通過其標(biāo)準(zhǔn)軟件包，使用制造商從流行編程環(huán)境中編寫的應(yīng)用程序編程接口（API），以MATLAB或Python等語言進(jìn)行遠(yuǎn)程控制。

作為自優(yōu)化系統(tǒng)的一部分，Vapourtec流動(dòng)化學(xué)設(shè)備和HPLC分析組件的示意圖如圖3所示。在自定義的MATLAB用戶界面環(huán)境中，與控制Vapourtec流動(dòng)化學(xué)設(shè)備的Flow Commander軟件在該界面中進(jìn)行通信，用戶選擇優(yōu)化變量并定義其極限、反應(yīng)物的物理性質(zhì)、HPLC參數(shù)、反應(yīng)規(guī)模、優(yōu)化目標(biāo)和訓(xùn)練實(shí)驗(yàn)次數(shù)。

根據(jù)每種反應(yīng)物溶液的流速，Flow Commander計(jì)算出反應(yīng)混合物處于穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，并自動(dòng)觸發(fā)進(jìn)樣器，從流動(dòng)路徑中提取樣品，并將其發(fā)送到HPLC系統(tǒng)進(jìn)行分析。HPLC分析完成后，自動(dòng)提取色譜保留時(shí)間和峰面積，計(jì)算產(chǎn)率、成本、STY/e因子。將新計(jì)算出的值和之前所有的值自動(dòng)輸入到優(yōu)化算法中，由TS-EMO優(yōu)化算法返回優(yōu)化循環(huán)下一個(gè)實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)條件。然后MATLAB將新的反應(yīng)條件發(fā)送給Flow Commander，由其自主執(zhí)行下一個(gè)反應(yīng)。

在所有實(shí)驗(yàn)中，C6H5CHO溶液(以萘為內(nèi)標(biāo))的體積均保持在用戶設(shè)定的數(shù)量不變。在整個(gè)研究過程中，只進(jìn)行了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，通過ML算法進(jìn)行分析和處理，然后生成下一個(gè)實(shí)驗(yàn)的條件。

2、建立“閉環(huán)”優(yōu)化平臺(tái)

新的R系列軟件具有應(yīng)用程序編程接口的能力，并可以結(jié)合Python腳本來使用OPC服務(wù)器控制系統(tǒng)。使用應(yīng)用程序編程接口可以建立一個(gè)“閉環(huán)”優(yōu)化平臺(tái)。API允許集成外部算法或人工智能，以根據(jù)流化學(xué)系統(tǒng)和其他連接設(shè)備的反饋和分析進(jìn)行監(jiān)控、決策和新計(jì)算。

將流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)無縫集成到未來的AI實(shí)驗(yàn)室,這是一個(gè)革命性的新產(chǎn)品發(fā)布，處于流動(dòng)化學(xué)行業(yè)技術(shù)進(jìn)步的前沿。

3、關(guān)于Vapourtec

Vapourtec

Vapourtec成立于2003年，已有近20年的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。作為專業(yè)生產(chǎn)流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)的廠家，一直致力生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室級(jí)別的流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)的研發(fā)生產(chǎn)。

Vapourtec設(shè)計(jì)和生產(chǎn)流動(dòng)化學(xué)合成系統(tǒng)持續(xù)服務(wù)于市場，提供了新的連續(xù)化學(xué)合成能力，并且始終保持著技術(shù)兼容性，從而使得即使是早期的用戶仍可利用新穎的技術(shù)發(fā)展提供的優(yōu)勢(shì)。

R系列軟件可在電容式觸摸屏或Windows PC上運(yùn)行。使用直觀模塊應(yīng)用程序配置新硬件、泵、質(zhì)量流量控制器和其他設(shè)備既簡單又直接，使您可以直接在現(xiàn)有的流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)上進(jìn)行構(gòu)建。

4、ACHEMA展

2022年8月22-26日，Vapourtec團(tuán)隊(duì)將參加在德國法蘭克福召開的德國阿赫瑪展覽會(huì)（ACHEMA展）。?

此次將展示我們優(yōu)秀的流動(dòng)化學(xué)設(shè)備，包括我們的R系列、E系列和SF-10泵。我們的Chief Science Officer Manuel和研究科學(xué)家Victoire都將出席我們的展位，并期待與大家見面。歡迎新老朋友光臨展臺(tái)！

參考文獻(xiàn)

[1]Jeraal M I, Sung S, Lapkin A A. A Machine Learning‐Enabled Autonomous Flow Chemistry Platform for Process Optimization of Multiple Reaction Metrics[J]. Chemistry‐Methods, 2021, 1(1): 71-77.

[2]Coley C W, Thomas III D A, Lummiss J A M, et al. A robotic platform for flow synthesis of organic compounds informed by AI planning[J]. Science, 2019, 365(6453): eaax1566.

[3]Bai J, Cao L, Mosbach S, et al. From platform to knowledge graph: evolution of laboratory automation[J]. JACS Au, 2022, 2(2): 292-309.